Cagrilintide, qanda qlükoza səviyyəsini və iştahı tənzimləyən mədəaltı vəzi tərəfindən ifraz olunan bir hormon olan amilinin hərəkətini təqlid edən sintetik peptiddir.38 amin turşusundan ibarətdir və disulfid bağı ehtiva edir.Kagrilintid həm amilin reseptorlarına (AMYR), həm də beyin, mədəaltı vəzi və sümük kimi müxtəlif toxumalarda ifadə olunan G zülalı ilə əlaqəli reseptorlar olan kalsitonin reseptorlarına (CTR) bağlanır.Bu reseptorları aktivləşdirərək, cagrilintide qida qəbulunu azalda, qanda qlükoza səviyyəsini aşağı sala və enerji xərclərini artıra bilər.Cagrilintide, artıq bədən yağı və diabet, ürək-damar xəstəlikləri və xərçəng riskinin artması ilə xarakterizə olunan metabolik bir pozğunluq olan piylənmə üçün potensial bir müalicə olaraq tədqiq edilmişdir.Cagrilintide, 2-ci tip diabetli və ya olmayan obez xəstələrdə əhəmiyyətli çəki itkisi və təkmilləşdirilmiş glisemik nəzarət nümayiş etdirərək, heyvan tədqiqatlarında və klinik sınaqlarda ümidverici nəticələr göstərmişdir.
Şəkil 1. AMY3R-ə bağlı olan cagrilintidin (23) homoloji modeli.(A) 23-ün (mavi) N-terminal hissəsi AMY3R-nin TM domenində dərin basdırılmış amfipatik a-heliks tərəfindən əmələ gəlir, C-terminal hissəsinin isə hüceyrədənkənar hissəsini birləşdirən uzadılmış konformasiya qəbul edəcəyi proqnozlaşdırılır. reseptor.(29,30) 23-ün N-terminusuna bağlı yağ turşusu, prolin qalıqları (fibrilasiyanı minimuma endirir) və C-terminal amid (reseptorların bağlanması üçün vacibdir) çubuq təsvirlərində vurğulanır.AMY3R RAMP3-ə (reseptor fəaliyyətini dəyişdirən protein 3; narıncı) bağlı CTR (boz) tərəfindən əmələ gəlir.Struktur model aşağıdakı şablon strukturlarından istifadə etməklə yaradılmışdır: CGRP-nin mürəkkəb strukturu (kalsitonin reseptoruna bənzər reseptor; pdb kodu 6E3Y) və 23 onurğa sütununun apo kristal strukturu (pdb kodu 7BG0).(B) N-terminal disulfid bağını, qalıq 14 və 17 arasında daxili duz körpüsünü, "leysin fermuar motivini" və 4 və 11 qalıqları arasında daxili hidrogen bağını vurğulayaraq 23-ü böyüdün. (Kruse T, Hansen-dən uyğunlaşdırılmışdır. JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide inkişafı, uzun müddətdir -Amilin Analoqu fəaliyyət göstərir. J Med Chem. 2021 Avqust 12;64(15):11183-11194.)
Kagrilintidin bəzi bioloji tətbiqləri bunlardır:
Cagrilintide, iştahı və enerji balansını idarə edən beyin bölgəsi olan hipotalamusda neyronların fəaliyyətini modullaşdıra bilər (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lozanna)).Cagrilintide aclığı stimullaşdıran oreksigen neyronların atışını maneə törədə bilər və aclığı yatıran anoreksiyagen neyronları aktivləşdirir.Məsələn, cagrilintide neyropeptid Y (NPY) və agouti ilə əlaqəli peptidin (AgRP), iki güclü oreksigen peptidin ifadəsini azalda bilər və proopiomelanokortin (POMC) və kokain və amfetaminlə tənzimlənən transkriptin (CART), iki ifadəsini artıra bilər. hipotalamusun qövslü nüvəsində anoreksiyagen peptidlər (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide həmçinin bədənin enerji vəziyyətini bildirən bir hormon olan leptinin doyurucu təsirini gücləndirə bilər.Leptin piy toxuması tərəfindən ifraz olunur və hipotalamik neyronlardakı leptin reseptorlarına bağlanır, oreksigen neyronları inhibə edir və anoreksiyagen neyronları aktivləşdirir.Cagrilintide leptin reseptorlarının həssaslığını artıra və leptinin gen ifadəsinə təsirinə vasitəçilik edən transkripsiya faktoru olan siqnal çeviricisinin və transkripsiya 3 aktivatorunun (STAT3) leptindən qaynaqlanan aktivləşdirilməsini gücləndirə bilər (Lutz və digərləri, 2015, Front Endocrinol) .Bu təsirlər qida qəbulunu azalda və enerji xərclərini artıraraq kilo itkisinə səbəb ola bilər.
Şəkil 2. Cagrilintide 23-ün dərialtı tətbiqindən sonra siçovullarda qida qəbulu. (Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Uzun müddət fəaliyyət göstərən amilin analoqu olan Cagrilintidin inkişafı. J Med Chem. 2021 Avqust 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide qanda qlükoza səviyyəsini idarə edən iki hormon olan insulin və qlükaqonun ifrazını tənzimləyə bilir.Cagrilintide mədəaltı vəzinin alfa hüceyrələrindən qlükaqon ifrazını maneə törədə bilər ki, bu da qaraciyər tərəfindən həddindən artıq qlükoza istehsalının qarşısını alır.Qlükaqon qaraciyərdə qlikogenin parçalanmasını və qlükoza sintezini stimullaşdıran, qanda qlükoza səviyyəsini yüksəldən bir hormondur.Kagrilintid, siklik adenozin monofosfat (cAMP) səviyyələrini və kalsium axınını azaldan inhibitor G zülalları ilə birləşən alfa hüceyrələrindəki amilin reseptorlarına və kalsitonin reseptorlarına bağlanaraq qlükaqon ifrazını yatıra bilər.Kagrilintid həmçinin mədəaltı vəzinin beta hüceyrələrindən insulin ifrazını gücləndirə bilər ki, bu da əzələlər və yağ toxuması tərəfindən qlükoza qəbulunu artırır.İnsülin qaraciyərdə və əzələlərdə qlükozanın qlikogen kimi saxlanmasına və qlükozanın yağ toxumasında yağ turşularına çevrilməsinə kömək edən, qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salan bir hormondur.Cagrilintide, cAMP səviyyəsini və kalsium axınını artıran stimullaşdırıcı G zülalları ilə birləşən beta hüceyrələrindəki amilin reseptorlarına və kalsitonin reseptorlarına bağlanaraq insulin ifrazını gücləndirə bilər.Bu təsirlər qan qlükoza səviyyəsini aşağı sala və tip 2 diabetin qarşısını ala və ya müalicə edə bilən insulin həssaslığını yaxşılaşdıra bilər (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Kagrilintid həmçinin sümük əmələ gəlməsi və rezorbsiyasında iştirak edən iki növ hüceyrə olan osteoblastların və osteoklastların funksiyasına təsir göstərə bilər.Osteoblastlar yeni sümük matrisinin istehsalına cavabdehdir, osteoklastlar isə köhnə sümük matrisinin parçalanmasına cavabdehdir.Osteoblastlar və osteoklastlar arasındakı tarazlıq sümük kütləsini və gücünü müəyyən edir.Kagrilintid sümük əmələ gəlməsini artıran osteoblastların diferensiasiyasını və fəaliyyətini stimullaşdıra bilər.Kagrilintid osteoblastlardakı amilin reseptorlarına və kalsitonin reseptorlarına bağlana bilər ki, bu da osteoblastların yayılmasını, sağ qalmasını və matris sintezini təşviq edən hüceyrədaxili siqnal yollarını aktivləşdirir (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintid həmçinin osteoblastların olgunlaşması və funksiyasının markeri olan osteokalsin ifadəsini artıra bilər (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintid həmçinin sümük rezorbsiyasını azaldan osteoklastların diferensiasiyasını və fəaliyyətini maneə törədə bilər.Cagrilintide, osteoklast prekursorlarında amilin reseptorlarına və kalsitonin reseptorlarına bağlana bilər, bu da onların yetkin osteoklastlara birləşməsini maneə törədir (Cornish et al., 2015).Cagrilintide, həmçinin osteoklast fəaliyyətinin və sümük rezorbsiyasının markeri olan tartata davamlı turşu fosfatazın (TRAP) ifadəsini azalda bilər (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Bu təsirlər sümük mineral sıxlığını yaxşılaşdıra və aşağı sümük kütləsi və artan sınıq riski ilə xarakterizə olunan osteoporozun qarşısını ala və ya müalicə edə bilər (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
